¿Qué son las Nitrosaminas?
“Nitrosamina” es el nombre genérico de los derivados de aminas que tienen una estructura en la que el hidrógeno del nitrógeno de la amina se sustituye por un grupo nitroso (-N=O).
Se han encontrado nitrosaminas en trazas en el aire, el agua, los alimentos, los cosméticos y el tabaco, y se sabe que algunas de ellas son carcinógenas. Los carcinógenos típicos son la N-nitrosodimetilamina (NDMA) y la N-nitrosodietilamina (NDEA).
En los últimos años, se han detectado NDMA y NDEA como impurezas en los principios activos farmacéuticos de medicamentos a base de sultán y ranitidina, lo que ha dado lugar a la retirada de productos. Como consecuencia, el Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar Social (MHLW) ha notificado a los fabricantes de productos farmacéuticos que evalúen el riesgo de contaminación con nitrosaminas y realicen inspecciones voluntarias.
Usos de las Nitrosaminas
Las nitrosaminas tienen diversos usos en la industria como plastificantes y aditivos. Por ejemplo, la N,N’-dinitrosopentametilentetramina (N,N’-Dinitrosopentametilentetramina) se utiliza como agente espumante orgánico en la producción de caucho, entre otros usos.
Las nitrosaminas son un grupo de compuestos conocidos por ser cancerígenos para muchos de ellos. Por ejemplo, la N-nitrosonornicotina (NNN) y la 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK) son sustancias tóxicas conocidas que se encuentran en el tabaco.
Aunque es tóxica, también puede producirse como impureza en el proceso de fabricación de productos farmacéuticos, lo que ha llevado en los últimos años a evaluar el riesgo de contaminación y a adoptar medidas para reducirlo. A efectos de estas pruebas y análisis, se utilizan soluciones patrón y soluciones patrón mixtas de nitrosaminas como experimentos de control, y se encargan activamente pruebas externas.
Además, dado que se han dado casos de contaminación de alimentos, principalmente productos procesados, en cantidades ínfimas, también se está evaluando el riesgo de contaminación en otros ámbitos distintos al farmacéutico.
Propiedades de las Nitrosaminas
En algunos casos, el hierro hemo de la carne favorece la formación de nitrosaminas cancerígenas, y también pueden producirse nitrosaminas al ahumar la carne. Además, el nitrito de sodio y el nitrato de sodio, que se añaden a las carnes procesadas, son responsables de la formación de nitrosaminas.
En el caso de los alimentos, se ha comprobado que la cantidad de nitrosaminas varía con la cocción: la cocción a temperaturas inferiores a 100°C casi nunca aumenta la cantidad de nitrosaminas, mientras que la cocción a temperaturas más altas tiende a aumentar la cantidad de nitrosaminas.
Tipos de Nitrosaminas
Entre las nitrosaminas que se han encontrado recientemente en fármacos y otros productos, las estructuras más simples son la N-nitrosodimetilamina (NDMA) y la N-nitrosodietilamina (NDEA). Además de estas, también se han detectado N-nitroso-N-metil-4-aminobutírico (NMBA), N-nitrosometilfenilamina (NMPA) y N-nitrosoisopropiletilamina (NIPEA) en ingredientes activos y preparados farmacéuticos, mientras que la N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA) y la N-nitrosodibutilamina (NDBA) plantean un riesgo teórico de contaminación.
El MHLW ha establecido niveles de ingesta tolerables (ng/día) para estos compuestos. Ahora se pide a los fabricantes que realicen inspecciones voluntarias para garantizar que las nitrosaminas presentes en los principios activos farmacéuticos estén por debajo de los límites de control.
Otra Información sobre las Nitrosaminas
Nitrosaminas y Producción Farmacéutica
Se sabe que las nitrosaminas se forman por la reacción de aminas secundarias con ácido nitroso. En los últimos años, se han detectado nitrosaminas como impurezas en productos farmacéuticos. En los productos farmacéuticos a base de sultán, se cree que esto se debe a una reacción entre el disolvente dimetilformamida (DMF) y el ácido nitroso.
El ácido nitroso utilizado en este proceso se añade para apagar la azida utilizada en la formación del anillo de tetrazol. También se ha detectado NDMA en preparados de clorhidrato de ranitidina e ingredientes farmacéuticos activos. La ranitidina es un compuesto con una estructura N-dimetil, que es la fuente de NDMA, y un grupo nitro.
Por tanto, se cree que la formación de NDMA en el caso de la ranitidina se debe a la temperatura y a la propia estructura de la ranitidina. De hecho, se ha informado de que la NDMA aumenta significativamente en la ranitidina cuando se expone a altas temperaturas.